Cetuximab como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de cabeza y cuello no nasofaríngeo metastásico o recurrente en combinación con quimioterapia por 6 cursos seguidos como agente único de mantenimiento semanal hasta la progresión o toxicidad inaceptable / Cetuximab as first-line treatment for patients with metastatic or recurrent non-nasopharyngeal head and neck cancer in combination with chemotherapy for 6 consecutive courses as a single agent for weekly maintenance until progression or unacceptable toxicity

INTRODUCCIÓN: Según GLOBOCAN, durante el año 2020 aproximadamente 1,428 casos nuevos de cáncer de cabeza y cuello fueron diagnosticados en el Perú. Con respecto a la mortalidad, el cáncer de cabeza y cuello ha sido el responsable de más de 600 muertes en nuestro país. El cáncer de cabeza y cuello se asocia con la infección por PVH, siendo los subtipos 16 y 18 los más frecuentemente detectados, por lo cual esta neoplasia se asocia con mayor frecuencia a poblaciones jóvenes y económicamente activa. El cáncer de cabeza y cuello presenta una alta tasa de recurrencia (30-50%) y se asocia con pobre respuesta a la quimioterapia y una corta sobrevida. TECNOLOGÍA: Cetuximab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor del factor de crecimiento epidermoide (EGFR), cuyo mecanismo de acción permitiría el bloqueo de vías moleculares que inhibirían el desarrollo y progresión del cáncer. Por lo cual, se estableció la siguiente pregunta PICO: "¿En los pacientes con diagnóstico de carcinoma escamoso de cabeza y cuello, no nasofaríngeo, estadio clínico IV o irresecable, ¿Cuál es la eficacia y seguridad de cetuximab asociado a quimioterapia en comparación con quimioterapia?" MÉTODOS: La estrategia de búsqueda sistemática de información científica para el desarrollo del presente informe se realizó siguiendo las recomendaciones de la Pirámide jerárquica de la evidencia propuesta por Haynes y se consideró los siguientes estudios: Sumarios y guías de práctica clínica. Revisiones sistemáticas y/o metanálisis. Ensayos Controlados Aleatorizados (ECA) . Estudios Observacionales (cohortes, caso y control, descriptivos). DISCUSIÓN: Según GLOGOCAN, durante el año 2020 aproximadamente 1,428 casos nuevos de cáncer de cabeza y cuello fueron diagnosticados en el Perú. Con respecto a la mortalidad, el cáncer de cabeza y cuello ha sido el responsable de más de 600 muertes en nuestro país. En Estados Unidos, más de la mitad de neoplasias de cabeza y cuello se originan por el virus del papiloma humano (PVH), siendo los subtipos 16 y 18 los más frecuentemente detectados. El cáncer bucofaríngeo relacionado con PVH se presenta en poblaciones más jóvenes, económicamente activa. El 5-10% de pacientes presentan enfermedad metastásica durante el diagnóstico. Sin embargo, el 30-50% de pacientes con enfermedad regional o localmente avanzada que fueron operadas y/o tratadas localmente presentarán recurrencia de enfermedad durante su evolución. Este grupo de pacientes presenta una duración corta de respuesta a tratamientos citotóxicos, y una pobre supervivencia (6-8 meses). Cetuximab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el receptor del factor de crecimiento epidermoide (EGFR), cuyo mecanismo de acción permitiría el bloqueo de vías moleculares que inhibirían el desarrollo del cáncer. CONCLUSIONES: Los pacientes con cáncer de cabeza y cuello metastásico/recurrente, no nasofaríngeo, corresponden a una población principalmente joven, económicamente activa, con pobre pronóstico y respuesta a quimioterapia convencional. 2. Las guías de práctica clínica internacional (NCCN, ESMO, NICE) recomiendan el uso de Cetuximab-Quimioterapia en esta población de interés. 3. RS/MA reporta mejoría estadísticamente significativa en TRO y SLP, y una tendencia a mejorar significativamente la SG con Cetuximab-Quimioterapia en la población de interés. 4. ECAs fase III reporta mejoría estadísticamente significativa en TRO, SLP y SG con Cetuximab-Platino-5FU en la población de interés. 5. Estudio de Calidad de Vida reporta que añadir Cetuximab no deteriora la calidad de vida de los pacientes tratados. 6. Dos estudios fármaco-económicos catalogan Cetuximab-Quimioterapia como una combinación "no costo-efectiva" en la población de interés. 7. Se estima que el costo de añadir cetuximab al régimen de tratamiento de los pacientes con cáncer de cabeza y cuello metastásico/recurrente es de aproximadamente S/. 19,925.04 por cada paciente. 8. Se discutió la presente evaluación de tecnología sanitaria en reunión de la Unidad Funcional de Tecnología Sanitaria (UFETS), recomendando su uso en los regímenes de quimioterapia estandarizada por 6 cursos en los pacientes con cáncer de cabeza y cuello avanzado, no nasofaríngeo, seguido de terapia como agente único de mantenimiento semanal.

Pembrolizumab en primera línea de tratamiento para el cáncer de cabeza y cuello metastásico o recurrente / Pembrolizumab in first-line treatment for metastatic or recurrent head and neck cancer

INTRODUCCIÓN: Se denomina cáncer de cabeza y cuello (CCyC) a un grupo de patologías oncológicas con origen predominante en células escamosas que se desarrollan en el tracto aerodigestivo superior (labios, lengua, cavidad oral, cavidad nasal, faringe y laringe). Los factores de riesgo identificados son el consumo de tabaco, el alcoholismo, la infección por el virus del papiloma humano y el virus Epstein-Barr.1 El tratamiento del CCyC es multimodal, dependiendo la elección del mismo principalmente del estadio y la localización del tumor primario.2 En estadios avanzados, como los estadios III/IV, se suelen asociar terapias (cirugía, radioterapia y/o quimioterapia), siendo la secuencia del tratamiento una decisión a tomar por un equipo multidisciplinario considerando el tamaño del tumor primario, la localización y numero de sitios de metástasis, accesibilidad y posible toxicidad de órganos cercanos. En los casos de progresión al tratamiento y enfermedad irresecable no existe un tratamiento estándar. Entre las opciones se cuentan la combinación de re-irradiación con o sin terapia sistémica, terapia sistémica únicamente o el mejor cuidado de soporte. Pembrolizumab se propone en primera línea de tratamiento como monoterapia, o combinado con quimioterapia (5-fluorouracilo más platinos) por lo que el presente informe evalúa si su utilización en pacientes con CCyC metastásico o recurrente no pasible de tratamiento local con intención curativa se asocia a beneficios en términos de sobrevida, calidad de vida y costos, en comparación con el tratamiento habitual, en primera línea de tratamiento. OBJETIVO: El objetivo del presente informe será evaluar la eficacia y seguridad comparativa del pembrolizumab en pacientes con cáncer escamoso de cabeza y cuello (orofaringe, cavidad oral, hipofaringe o laringe) metastásico o recurrente no pasible de tratamiento local con intención curativa, en primera línea de tratamiento. METODOLOGÍA: Se buscó en los sitios públicos de Pubmed, LILACS, BRISA/REDETSA-, CRD (del inglés, Centre for Reviews and Dissemination- University of York), Cochrane; en "buscadores genéricos de internet" y sociedades científicas. En lo que respecta a agencias de ETS, se buscó en: Base de datos internacional para las ETS de INHATA (su sigla del inglés, International Network of Agencies for Health Technology Assessment), Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), y en agencias como NICE (del inglés, National Institute for Health and Clinical Excellence) del Reino Unido; PBAC (del inglés, The Pharmaceutical Benefits Advisory Committee) de Australia; CADTH (del inglés, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) de Canadá y CONITEC (del portugués, Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologías no SUS) de Brasil. RESULTADOS: Como resultado se incluyeron un estudio aleatorizado, cuatro guías de práctica clínica, tres evaluaciones de tecnologías sanitarias, nueve políticas de cobertura, un estudio económico y se realizó un análisis de impacto presupuestario. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad muestra que el pembrolizumab en monoterapia o asociado a quimioterapia, comparado con cetuximab más quimioterapia, produce una mejoría en la sobrevida global. La misma es más marcada cuanto mayor sea el porcentaje de expresión del receptor del PDL1, medido a través del índice CPS. Evidencia de alta calidad muestra que el pembrolizumab en monoterapia o asociado a quimioterapia, comparado con cetuximab más quimioterapia, no se asocia a un mayor tiempo de sobrevida libre de progresión. En el caso del uso de pembrolizumab en combinación con quimioterapia, respecto a cetuximab con quimioterapia, evidencia de moderada calidad sugiere que los eventos adversos entre ambos tratamientos son similares. En el caso de pembrolizumab en monoterapia respecto a cetuximab más quimioterapia, la ocurrencia de eventos adversos graves fue menor. Las principales guías de práctica clínica acerca del tratamiento del cáncer de cabeza y cuello recomiendan el uso de pembrolizumab en monoterapia o combinado con quimioterapia para esta indicación. En cuanto a las políticas de cobertura, ninguno de los países de la región relevados hace referencia explícita a la cobertura de pembrolizumab para esta indicación, mientras que, entre los países de altos ingresos relevados, Australia y España no brindan cobertura mientras que Canadá, Escocia, Alemania, el Reino Unido y aseguradoras privadas de Estados Unidos sí lo hacen para esta indicación. Un estudio económico realizado en la Argentina desde la perspectiva de la seguridad social estimó índices de costo efectividad del pembrolizumab versus cetuximab más quimioterapia. Los mismos resultaron mayormente costo-efectivos para un umbral de pago de tres productos brutos internos per cápita. La estimación del impacto presupuestario de la incorporación del pembrolizumab en esta indicación resultó ser superior al límite establecido en el país.

Eficacia y seguridad de cetuximab más quimioterapia en el tratamiento de cáncer de cabeza y cuello recurrente metastásico e irresecable, sin tratamiento sistémico previo en enfermedad metastásica / Efficacy and safety of cetuximab plus chemotherapy in the treatment of metastatic and unresectable recurrent head and neck cancer, without prior systemic treatment in metastatic disease

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de cetuximab asociado a quimioterapia en pacientes adultos con cáncer de cabeza y cuello (excepto nasofaríngeo) recurrente metastásico irresecable en enfermedad metastásica sin tratamiento sistémico previo. El cáncer de cabeza y cuello (CCyC) abarca un grupo diverso de cánceres que se originan en las superficies mucosas de estas áreas y típicamente se originan en células epidermoides. Se estima que en el 2012 los CCyC fueron la sétima causa más común de enfermedades oncológicas diagnosticadas a nivel mundial, y que en el Perú ocurrieron un total de 394 muertes por cánceres de labio, laringe, faringe y nasofaringe. Los CCyC se clasifican según el sistema TNM (TNM, sigla del inglés tumor, nodes, metastases) de la American Joint Committee on Cancer (AJCC). Así, los pacientes con CCyC se clasifican en tres grupos clínicos: enfermedad local, tumores locales o regionalmente avanzados y quienes sufren recurrencias tumorales, metástasis, o ambas. Tumores en estadios I o II se t

Eficacia y seguridad de cetuximab más quimioterapia en el tratamiento de cáncer de cabeza y cuello recurrente metastásico e irresecable, sin tratamiento sistémico previo en enfermedad metastásica / Efficacy and safety of cetuximab plus chemotherapy in the treatment of metastatic and unresectable recurrent head and neck cancer, without previous systemic treatment in metastatic disease

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de cetuximab asociado a quimioterapia en pacientes adultos con cáncer de cabeza y cuello (excepto nasofaríngeo) recurrente metastásico irresecable en enfermedad metastásica sin tratamiento sistémico previo. El cáncer de cabeza y cuello (CCyC) abarca un grupo diverso de cánceres que se originan en las superficies mucosas de estas áreas y típicamente se originan en células epidemnoides. Se estima que en el 2012 los CCyC fueron la sétima causa más común de enfermedades oncológicas diagnosticadas a nivel mundial, y que en el Perú ocurrieron un total de 394 muertes por cánceres de labio, laringe, faringe y nasofaringe. Los CCyC se clasifican según el sistema TNM (TNM, sigla del inglés tumor, nodes, metastases) de la American Joint Committee on Cancer (AJCC). Así, los pacientes con CCyC se clasifican en tres ,grupos clínicos: enfermedad local, tumores locales o regionalmente avanzados y quienes sufren recurrencias tumorales, metástasis, o ambas. Tumores en estadios I o II se tratan con cirugía o radioterapia de intención curativa. Los tumores regionales o localmente avanzados, son tratados mediante la combinación de cirugía, radioterapia y quimioterapia. Para los CCyC con enfermedad metastásica, o enfermedad locorregional avanzada con recurrencias, se recomienda el tratamiento paliativo mediante radioterapia local o regional para controlar el dolor. pero la mayor parte recibe quimioterapia como terapia sistémica. OBJETIVO: El objetivo de la presente evaluación de tecnología sanitaria fue evaluar la eficacia y seguridad del uso de cetuximab en pacientes adultos con cáncer de cabeza y cuello recurrente metastásico irresecable sin tratamiento sistémico previo en enfermedad metastásica. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Cetuximab es un anticuerpo IgG1 monoclonal quimérico producido en una línea celular animal (Sp2/0) mediante tecnología de ADN recombinante, con actividad antineoplásica, cuya diana específica es el receptor del EGFR (European Agency for the Evaluation of Medicinal, 2017). En cuanto a su mecanismo de acción, cetuximab se une al EGFR con una afinidad aproximadamente cinco a diez veces superior a la de los ligandos endógenos. Cetuximab bloquea la unión de los ligandos endógenos al EGFR, lo que provoca la inhibición de la función del receptor. Además, fomenta la internacionalización del EGFR, conllevando a una disminución de los receptores disponibles en la superficie celular (down-regu/ation), y dirige a las células efectoras inmunitarias citotóxicas hacia las células tumorales que expresan EGFR (European Agency for the Evaluation of Medicinal, 2017). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de cetuximab más quimioterapia a base de platino y fluorouracilo comparado con quimioterapia basada en platino y fluorouracilo en pacientes con cáncer de cabeza y cuello (excepto nasofaríngeo) recurrente metastásico irresecable sin tratamiento sistémico previo en enfermedad metastásica. Asimismo, con el propósito de complementar la evidencia y describir la tecnología sanitaria de interés, se revisó en primer lugar la información de etiqueta disponible por entes reguladores y normativos de autorización comercial como la FDA. EMA, y DIGEMID en el Perú. RESULTADOS: Se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica, sin restricción temporal, relacionada al uso de cetuximab en pacientes con cáncer de cabeza y cuello recurrente metastásico e irresecable. sin tratamiento sistémico previo en enfermedad metastásica. En el presente dictamen se incluye la revisión de la literatura publicada a la fecha (incluyó alertas diarias de PubMed sobre nuevas publicaciones) y la síntesis de resultados con respecto al uso de cetuximab definida en la pregunta PICO. Se incluyeron cuatro guías de práctica clínica (GPC). una evaluación de tecnologías sanitarias (ETS), un ensayo clínico aleatorizado (ECA) fase III de etiqueta abierta (EXTREME) junto con sus resultados de calidad de vida. A la fecha, la evidencia detrás de las GPC, ETS. y RS, se basa en los resultados del ensayo EXTREME, el cual ha sido considerado como la evidencia central del presente dictamen. En el estudio EXTREME (Vermorken et al.. 2008) se observó una disminución en el riesgo de muerte en el grupo cetuximab (HR para muerte: 0.80; IC 95 °/0: 0.64-0.99; p=0.04) y una reducción del riesgo de progresión en pacientes tratados con cetuximab (HR para progresión: 0.54: IC 95 %I 0.43-0.67; p <0.001). Se debe tener en cuenta que el estudio presenta limitaciones importantes, por lo que se debe interpretar con precaución sus resultados ante la falta de claridad en la estimación de los ajustes de la significancia estadística. el reporte de resultados con intervalos de confianza al 95 %. un intervalo de confianza muy cercano al uno (como límite de no diferencia) para el riesgo de muerte y un valor p que es marginal al límite habitual de 0 05. A todo lo anterior se suma, la falta de un beneficio global adicional en la calidad de vida a favor de cetuximab y que al ser un estudio de etiqueta abierta existiría un alto riesgo de sesgo por el conocimiento de los tratamientos asignados a los participantes. Con respecto a la seguridad del uso de cetuximab: el estudio EXTREME mostró una mayor proporción de eventos adversos en piel, equilibrio del magnesio y sepsis en el grupo de pacientes que recibieron quimioterapia; los eventos cardiacos adversos agrupados no mostraron diferencias significativas. a pesar que. sepresentaron un mayor número de eventos cardiacos (insuficiencia cardiaca congestiva, infarto e isquemia, y muerte súbita) en el grupo de pacientes tratados con cetuximab. Asimismo, la FDA incluyó una advertencia que informa del riesgo de reacciones graves a la infusión y de eventos cardiacos y/o muerte súbita en pacientes tratados con cetuximab. Así. no queda claro el balance de riesgo beneficio en relación al uso de cetuximab en la población de interés del presente dictamen. Por su parte, el NICE, usando el estudio EXTREME para establecer la eficacia y seguridad de cetuximab, considera que, el precio de venta en el mercado, de este producto no sería una alternativa con un buen perfil de costo-efectividad, y condiciona su recomendación de uso a un descuento confidencial sobre el precio, por lo que no es posible valorar el efecto de esta decisión ni extrapolar la información al contexto del Seguro Social del Perú (EsSalud). CONCLUSIONES: No existen argumentos técnicos que permitan sustentar un beneficio clínico neto de cetuximab sobre desenlaces clínicos de relevancia para el paciente, tales como, la sobrevida global, calidad de vida o seguridad. Siendo así, la falta de certeza de un beneficio adicional de cetuximab frente a los agentes quimioterapéuticos tradicionales que se encuentran actualmente incluidos en el petitorio farmacológico de EsSalud. no justificaría su uso. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de cetuximab en pacientes adultos con cáncer de cabeza y cuello recurrente metastásico e irresecable. sin tratamiento sistémico previo en enfermedad metastásica.

Eficacia y seguridad de nivolumab en el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello recurrente, metastásico y con progresión luego de al menos tres líneas de quimioterapia / Efficacy and safety of nivolumab in the treatment of recurrent head and neck cancer, metastatic and with progression after at least three lines of chemotherapy

INTRODUCCIÓN: El objetivo del presente dictamen es la evaluación de la evidencia disponible respecto a la eficacia y seguridad de nivolumab en comparación al mejor tratamiento de soporte, en pacientes adultos con cáncer de cabeza y cuello (CCC) recurrente, metastásico y con progresión luego de al menos tres líneas de quimioterapia. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Nivolumab es un anticuerpo monoclonal de tipo inmunoglobulina G4 humana que se une al receptor de muerte programada 1 (PD-1) y bloquea su interacción con las proteínas: PD-L1 y PD-L2 localizados en los linfocitos T. De esta manera se previene que se inactiven los linfocitos T (causado por la unión de las proteínas PD-L a los receptores). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura sobre la eficacia y seguridad de nivolumab comparado con mejor terapia de soporte, en el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de cabeza y cuello recurrente, metastásico con progresión luego de al menos tres líneas de quimioterapia. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la Food and Drug Administration (FDA), la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID). Posteriormente, se revisaron las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Haute Autorité de santé (HAS) y la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). RESULTADOS: No se identificaron estudios que hayan evaluado a la población descrita en la pregunta PICO de este dictamen. Por ello, se ha incluido evidencia indirecta a fin de evaluar su idoneidad para ser generalizada, o es relevante para la población objetivo de este dictamen. Así, se incluyeron tres guías de práctica clínica (GPC), una evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y el ensayo clínico aleatorizado (ECA) en el que se basaron estos documentos. Como se ha descrito en dictámenes previos, los estudios que se terminan precozmente (estudio truncado), es decir sin haber obtenido el número de eventos necesarios calculado, como es en el caso del estudio Ferris et al., tienden a sobrestimar el efecto. Esta sobreestimación fue estudiada en una revisión sistemática (RS) que mostró que los ensayos truncados sobreestimaban alrededor del 29 % del efecto de un ensayo no truncado. Considerando lo mencionado en líneas anteriores, el valor del riesgo relativo de muerte con nivolumab, que correspondería a un ECA no truncado, seria no significativo (RR no truncado: 1.11 intervalo de confianza (IC) al 95 %: 0.94 -1.30). CONCLUSIONES: La principal evidencia de nivolumab en pacientes con CCC-CE recurrente y metastásico con QT previa, proviene de un ECA de fase III y abierto, que mostró una modesta ganancia en la SG de 2.4 meses respecto al tratamiento de elección del investigador (docetaxel, cetuximab y metotrexato), y sin cambio claro en la calidad de vida. Pero, el estimado del efecto no cuenta con suficiente solidez debido a que su estimación se basó en un análisis interino (>70 % de eventos observados), es decir de un estudio truncado, el cual tiene alto riesgo de sobreestimar los efectos. Además, el intervalo de confianza del riesgo de muerte es amplio, con un valor extremo superior marginal cercano al valor de no diferencia (HR 0.7, IC 95 % 0.51 - 0.96; p=0.01). Es incierta la generalización de los resultados del ensayo de Ferris et al., a la población de interés de la pregunta PICO de este dictamen. El estudio de Ferris et al., incluyó mayoritariamente a pacientes que habían progresado a QT basada en platinos y solo la quinta parte de ellos tenía historia de al menos tres líneas de tratamiento previos. Las dos terceras partes de los pacientes habían recibido previamente cetuximab, y se usó como comparador a docetaxel, un medicamento que los pacientes de interés de este dictamen ya lo habían recibido. Los pacientes incluidos en el único estudio disponible no son representativos de la población de interés. La recomendación a favor que hizo NICE del uso de nivolumab en pacientes con CCC con progresión a QT en base a platinos requirió la aplicación de consecutivos arreglos comerciales con el fabricante que incluyeron el descuento en su precio, y en la limitación de su uso hasta los dos años. Respecto a la evaluación de la calidad de vida en el estudio de Ferris et al., 2016, no hubo datos utilizables en todos los puntos finales, debido a la alta proporción de pacientes que no respondieron a los cuestionarios (inferior al 60 %). Quedando incierto el efecto del tratamiento con nivolumab en la calidad de vida después de progresar tempranamente a la QT basada en platinos. Respecto al perfil de toxicidad de nivolumab, se observaron similares pero altas tasas de EA serios (53.8% en el brazo de nivolumab y 59.4% en el del tratamiento de elección del investigador). Nivolumab se asoció mayormente con afecciones inmunológicamente mediadas como neumonitis, hipofisitis, hipotiroidismo e insuficiencia adreno-cortical, mientras que los comparadores se asociaron con mayores EA gastrointestinales. Una reciente publicación del estudio CheckMate 141 (Ferris et al 2018) carece de rigor metodológico en los análisis presentados, por lo que no es posible hacer inferencias de la eficacia relativa y daño de nivolumab. Así, este reporte no contribuye con evidencia nueva que permita cambiar las observaciones hechas al estudio de CheckMate 141 en el reporte de Ferris et al 2016. La evidencia disponible respecto al nivolumab es inadecuada para resolver la pregunta PICO de este dictamen. El diseño del estudio no permite derivar de manera apropiada los efectos, y crea incertidumbres respecto a su eficacia relativa al mejor tratamiento de soporte en los pacientes adultos con CCC recurrente, metastásico y con progresión luego de al menos tres líneas de quimioterapia. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación- IETSI no aprueba el uso de nivolumab como tratamiento de pacientes adultos con CCC recurrente, metastásico y con progresión luego de al menos tres líneas de quimioterapia.

Cetuximabe no tratamento do câncer de cabeça e pescoço recidivado/metastático / Cetuximabe in the treatment of recurrent/metastatic head and neck cancer

CONTEXTO: O câncer de cabeça e pescoço envolve um conjunto de localizações variadas dentro das regiões da cabeça e do pescoço. O tratamento do câncer de cabeça e pescoço metastático preferencialmente, quando possível, a ressecção cirúrgica. Os medicamentos mais ativos são o metotrexato, cisplatina, fluorouracil, bleomicina, paclitaxel e docetaxel. Nenhum destes medicamentos resultou em vantagem clínica sobre o tratamento com metotrexato como agente único, que continua a ser o medicamento de escolha para a maioria dos pacientes com doença recidivada ou metastática . No entento, os resultados ainda não podem ser considerados bons. Benefício adicional foi obtido com o uso do cetuximabe. Desta forma, alguns pacientes, poderiam ter outra alternativa com o uso do Cetuximabe (Erbitux®) associado a quimioterapia, com a intenção de aumentar os efeitos do tratamento sobre o cancêr. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Os dois estudos apresentados de eficácia e segurança, são de boa qualidade, e mostram direção de efeito diferentes. O estudo de Burtness et al. (2005) mostra que a associação do cetuximabe a quimioterapia padrão não melhora os resultados de sobrevida global, p=0,21. Já o estudo de Vermoken et al. (2008), mostra que o uso adjuvante do cetuximabe mostra aumento de sobrevida global com aumento, na mediana, de 2,7 meses, HR=0,80, [IC95% 0,64 a 0,99]. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A evidência atualmente disponível sobre eficácia e segurança do cetuximabe para tratamento do carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço metastático/recidivante é baseado em dois ensaios clínicos, que mostraram resultados diferentes, ambos com nível de evidência 1b na escala de Oxford. Neste sentido, os resultados apresentados pelo estudo de Vermorken et al (24) sugerem eficácia com magnitude de efeito limítrofe e incerto para a efetividade devido aos vieses apresentados e pela falta de mais estudos para aumentar a precisão dos resultados e diminuir o grau de incerteza. Toda a análise e extrapolação dos dados sobre esta tecnologia foi baseada em somente um estudo com comparação à terapia padrão, além disso o SUS já disponibiliza alternativas além do uso da cisplatina. A avaliação econômica apresentada, tem bom desenho e desenvolvimento do estudo, mas foram utilizados dados de um único ensaio clínico. Nessa avaliação econômica houve extrapolação dos dados do custo-efetividade, considerando o horizonte de tempo de mais de 10 anos, entretanto os pacientes com câncer de cabeça e pescoço não alcançam este tempo de sobrevida, deixando assim o grau de incerteza elevado quanto a validade do modelo apresentado. DELIBERAÇÃO FINAL: Considerando que o tratamento proposto não apresenta evidência de superioridade na eficácia (sobrevida global), benefício marginal no desfecho sobrevida livre de progressão, ou doença estável, eventos adversos sérios e custo elevado, os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário do dia 07/05/2015 deliberaram, por unanimidade, por recomendar a não incorporação do cetuximabe para o tratamento do câncer de cabeça e pescoço cidivante/metastático. DECISÃO: PORTARIA Nº 23, de 8 de Junho de 2015 - Torna pública a decisão de não incorporar o cetuximabe no tratamento do câncer de cabeça e pescoço metastático no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.

Cetuximabe para tratamento do carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço localmente avançado / Cetuximab for treatment of locally advanced head and neck squamous cell carcinoma

Tecnologia: CETUXIMABE (ERBTUX®). Indicação: Câncer de cabeça e pescoço localmente avançado (estágio III e IV). Demandante: MERCK SA. Contexto: O câncer de cabeça e pescoço envolve um conjunto de localizações variadas dentro das regiões da cabeça e do pescoço. O tratamento do cancer de cabeça e pescoço locoregional avançado tem como base a cirurgia e a radioterapia. Recentemente, benefício adicional foi obtido com radioterapia fracionada e com a combinação de quimioterapia. No entanto, o uso associado, a quimioradioterapia, aumenta a toxicidade com graus proibitivo de uso. Desta forma, alguns pacientes que não podem ser tratados com a associação de quimioterapia mais radioterapia, poderiam ter outra alternativa com o uso do Cetuximabe (Erbitux®) associado a radioterapia, com a intenção de aumentar os efeitos do tratamento sobre as células cancerígenas. Pergunta: Pacientes com diagnóstico de carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço localmente avançado, que não podem ser tratados com a associação de quimioterapia mais radioterapia, poderiam se beneficiar do uso do cetuximabe associado a radioterapia padrão em relação ao controle locoregional da doença e da sobrevida global. Evidências científicas: Foi encontrado somente um ensaio clínico e um segundo estudo que é apresenta o seguimento de 5 anos do primeiro estudo (Bonner et al. 2006 e 2010). Os autores demonstraram um aumento no tempo da mediana de controle locoregional de 10 meses, HR=0,68 (IC95% 0,52 - 0,89), p<0,01 e um aumento no tempo da mediana na sobrevida geral de 20 meses, HR=0,74 (IC95% 0,57 - 0,97). Avaliação econômica: A avaliação econômica foi apresentada com 3 horizontes temporais, 5 anos, 10 anos e lifetime. A perspectiva do estudo utilizada foi a do SUS. O modelo apresentado é simples mas utiliza os estados de saúde, relevantes. No entanto, não apresenta validação interna e externa justificada. Para popular o modelo os dados de eficácia foram tirados das curvas de sobrevida do único ensaio clínico existente para o estudos dos 5 anos e para o estudo de 10 anos e lifetime os dados foram extrapolados deste mesmo estudo. Somente o custo direto foi utilizado, devido a utilização da perspectiva SUS. Os valores dos custos diretos foram retirados de bancos de dados que a CONITEC recomenda, pois são de bancos de consulta pública na sua grande maioria. A limitação da avaliação apresenta-se referente a alguns métodos na extrapolação dos dados do ensaio e na transparência (traço) na geração dos valores de anos de vida e dos custos gerados pelo estudo. Avaliação de Impacto Orçamentário: A avaliação encontra-se dentro das diretrizes do Ministério da Saúde. Discussão: O benefício desta tecnologia é baseado em apenas um ensaio clínico, que apresenta algumas limitações metodológicas, principalmente relacionada com a população utilizada no ensaio. Além disso os resultados apresentados na avaliação econômica não segue o rigor metodológico, principalmente na população dos estados de transição superestimando o tamanho do efeito. O impacto orçamentário apresentado utiliza de pressupostos com algumas fontes de origem duvidosa. Todo o documento apresentado a CONITEC demonstra diversos pontos de incerteza, no qual impossibilita a tomada de decisão a favor da incorporação, conforme solicitado. Portaria sctie-ms nº 57, de 10 de dezembro de 2013 - Torna pública a decisão de não incorporar o cetuximabe para tratamento do carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço localmente avançado no Sistema Único de Saúde - SUS.

Uso de cetuximab para el tratamiento del carcinoma escamoso de cabeza y cuello / Use of cetuximab for the treatment of squamous carcinoma of the head and neck

INTRODUCCIÓN: El Carcinoma Escamoso o Epidermoide de Cabeza y Cuello es un grupo de carcinomas que se presentan en la vía aérea y digestiva superior. En Uruguay representan aproximadamente el 4% de las causas de muerte. La mayoría de los pacientes se presentan al momento de la consulta cuando el tumor se encuentra avanzado loco-regionalmente. La asociación de quimioterapia y radioterapia es el tratamiento estándar para este tipo de tumores en el caso que la cirugía no sea posible. OBJETIVOS: Determinar la eficacia y seguridad del Cetuximab solo o acompañado a otras intervenciones, para el tratamiento del Carcinoma Escamoso de Cabeza y Cuello localmente avanzado y aquel recurrente y/o metastásico, comparado con los tratamientos actualmente disponibles. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos electrónicas médicas (MEDLINE, COCHRANE) utilizando los términos "CETUXIMAB" AND "HEAD AND NECK". RESULTADOS: Luego de utilizados los criterios de inclusión de los estudios previamente establecidos se obtuvo un total de 3 ECAS. Uno de ellos incluyó a pacientes con cáncer localmente avanzado, mientras que los otros 2 incluyeron pacientes con cáncer recurrente y/o metastásico. Se obtuvo un aumento significativo de la Sobrevida Global (SG) HR 0,73 [IC95% 0,56-0,95] p=0,018 y de la Sobrevida Libre de Progresión (SLP) HR 0,70 [IC95% 0,54-0,90] p=0,006, en aquellos pacientes tratados con Cetuximab y cáncer localmente avanzado. La mediana de sobrevida es de 29,3 meses para el grupo tratado con radioterapia, mientras que para el grupo tratado con Cetuximab y radioterapia fue de 49,0 meses. Para el cáncer recurrente y metastásico uno de los estudios mostró un aumento estadísticamente significativo de la sobrevida global (HR 0,80 [IC95% 0,64-0,99] p=0,04) y de la Sobrevida Libre de Progresión (HR 0,54 [IC95% 0,43-0,67] p˂0,001). La mediana de sobrevida fue de 7,4 meses en el grupo tratado con quimioterapia sola y de 10,1 meses en el grupo tratado con quimioterapia más Cetuximab. El otro estudio demostró aumentos en la SG y SLP pero que no resultaron ser estadísticamente significativas. La mediana de sobrevida en este estudio fue de 8,0 meses para la rama control y de 9,2 meses para la rama tratada con Cetuximab. DISCUSIÓN: El uso de Cetuximab ha demostrado aumentar la sobrevida global en pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello localmente avanzado. En pacientes con cáncer recurrente y/o metastásico tanto la Sobrevida Global como la Sobrevida Libre de Progresión aumentan de manera estadísticamente significativa en uno de los dos estudios considerados. En los pacientes tratados con Cetuximab, se observó en todos los estudios un aumento en la ocurrencia de eventos adversos serios sobre todo con manifestaciones cutáneas y reacciones a la infusión. No se observa diferencia significativa en la calidad de vida de los pacientes tratados con Cetuximab comparado con aquellos que no lo recibieron. CONCLUSIONES: Considerando los resultados de eficacia y seguridad para Cetuximab y teniendo en cuenta los altos costos del tratamiento, se recomienda realizar un estudio de costo-efectividad para decidir su posible inclusión en el FTM como indicación del tratamiento de cáncer escamosos de cabeza y cuello localmente avanzado.(AU)

Exclusão do procedimento 0304050164: quimioterapia adjuvante do carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço da tabela do SUS / Exclusion of procedure 0304050164: adjuvant chemotherapy of epidermoid carcinoma of the head and neck of the SUS table

A DOENÇA: O carcinoma epidermoide, também denominado escamocelular ou espinocelular, é o tipo histológico mais comum de câncer de cabeça e pescoço e inclui variantes queratinizantes (carcinomas bem diferenciados) e não queratinizantes, estas por vezes distinguíveis apenas por exame imuno-histoquímico de outras neoplasias malignas que podem acometer de modo primário ou secundário as estruturas da região: adenocarcinoma, melanoma, linfoma e sarcoma. Os tumores que acometem com maior frequência a cavidade nasal e seios paranasais são o estesioneuroblastoma (47%), adenocarcinoma (24%) e carcinoma indiferenciado (22%) e apresentam um prognóstico ruim mesmo com os melhores tratamentos disponíveis (ressecção cirúrgica por via endoscópica ou cranofacial, seguida por irradiação isolada ou radioquimioterapia pós-operatória). TRATAMENTO: As principais modalidades terapêuticas para o CECP são a cirurgia e a radioterapia, visando à erradicação da doença no sítio primário e na rede de drenagem linfática próxima ao tumor. A cirurgia tem a vantagem de permitir o estadiamento patológico do pescoço, evitando o tratamento com radiação quando desnecessário e indicando os casos em que a terapia adjuvante deve ser empregada. A radioterapia confere chance de controle locorregional do CECP. O principal desafio para esse tratamento é a necessidade de aplicação de doses de radiação relativamente altas em tumores (ou áreas de risco) de localizações muito próximas a estruturas críticas, como a base do crânio, medula espinhal, tronco cerebral e aparato óptico. O planejamento ou a técnica de radioterapia utilizados podem impactar na qualidade de vida, dado o potencial de lesão de estruturas responsáveis pela produção de saliva, paladar, função oral, audição, fala e deglutição. A cirugia é a modalidade de tratamento principal para doentes com câncer de hipofaringe (laringectomia total com faringectomia parcial ou faringolaringectomia) e laringe (laringectomia quase total ou laringectomia total), mas cirurgias com preservação do órgão da fonação podem ser oferecidas ao doente, desde que ele conte com acompanhamento multiprofissional. A quimioterapia prévia não é recomendada como tratamento inicial padrão para a maioria dos doentes com CECP avançado, pois sua morbidade é elevada e não está associada a benefício clínico inequívoco em termos de melhora estatisticamente significativa na sobrevida global, recidiva locorregional ou na sobrevida livre de doença. A quimioterapia adjuvante não é recomendada após tratamento locorregional definitivo com cirurgia ou radioquimioterapia, pois a despeito de sua morbidade não reduz a chance de recidiva a distância ou morte pela doença. Relativamente ao carcinoma de nasofaringe, a radioterapia é a principal modalidade terapêutica para o carcinoma da nasofaringe, que historicamente resulta no controle da doença para 50%-70% dos casos. DELIBERAÇÃO FINAL: os membros da CONITEC presentes na 34ª reunião do plenário, realizada nos dias 1/4 e 2/4/2015, recomendaram a exclusão do procedimento 0304050164 - quimioterapia adjuvante do carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço da Tabela de Procedimentos, Medicamentos, Órteses/Próteses e Materiais Especiais do SUS. DECISÃO: PORTARIA Nº 20, de 27 de maio de 2015 - Torna pública a decisão de excluir a quimioterapia adjuvante do carcinoma epidermoide de cabeça e pescoço da Tabela do SUS.